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导语
近日，华南理工大学化学与化工学院张珉教授课题组与黔南民族师范学院慈成刚合作，在电还原交叉偶联耦合质子转移反应方面取得重要研究进展，相关研究成果发表在国际化学领域顶级期刊Journal of the American Chemical Society（DOI: 10.1021/jacs.3c02776）上，题为“Room Temperature Construction of Vicinal Amino alcohols via Electroreductive Cross-coupling of N-Heteroarenes and Carbonyls”。该研究在无隔膜电解槽里利用阳极氧化产生的锌离子对两种反应物进行活化，通过配位降低它们的还原电位，发展了酮或富电子芳醛对非活化氮杂芳烃的室温电还原α-羟烷基化反应。该还原交叉偶联反应具有反应底物范围广，操作简便，区域选择性优异、反应条件温和、无需使用高压氢气和过渡金属催化剂等优点，为传统方法难以获得的氮杂环基邻氨基醇的直接与多样性构建提供了一种高效、实用的新方法。华南理工大学张珉教授和黔南民族师范学院的慈成刚教授为本文通讯作者，课题组博士研究生王毛锐为第一作者。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
前沿科研成果
杂芳烃和醛或酮的电还原交叉偶联反应实现室温合成功能邻氨基醇
邻氨基醇是一类非常重要的化合物，因为它们在天然产物中广泛存在，也是药物、农用化学品、配体、树脂和涂料等的关键合成原料。α-羟烷基环胺作为一类结构独特的邻氨基醇，在生物医学分子的开发中具有广阔的应用前景。如图1a所示，化合物1和BRD07612分别是丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂和治疗梭状芽孢杆菌的药物。化合物3是一种有效的肝脏受体激动剂、铁下垂抑制剂4用于治疗多发性硬化症。因此，有关邻氨基醇的构建引起了合成化学工作者的广泛关注。例如，烯烃的氧化氨基化或氨羟基化便是最有效的合成手段之一。与之形成鲜明对比的是，α-羟基烷基环胺的直接与多样化构建至今仍是一个挑战。虽然2-羰基和2-羟烷基喹啉的还原可用于该类化合物的合成(图1b)，但其需要预制备特定的反应原料和使用贵金属催化剂，且高压H2的使用会存在安全隐患。因此，用廉价易得的原料开发直接有效构建α-羟烷基环胺的新策略具有重要意义。
近年来，还原诱导底物活化已被应用于构建各种功能分子。作者认为：用酮或醛实现氮杂芳烃的还原α-羟烷基化反应是直接获得α-羟烷基环胺的理想途径(图1c)。然而，将两种可还原性反应物的还原与偶联过程糅合成一个有序的串联反应是一个尚未解决的难题。值得注意的是，电化学的电势、电流、电极和电解质等参数具有高度可调控性，电还原已成为构建各种化学键非常有吸引力的一种工具。因此，作者认为利用电还原策略有望为上述合成设想提供一种理想的方案，但该设想需要解决如下几个关键问题: (1)需要选择性还原两种可还原性反应物，以避免产生环胺和醇类副产物。(2)羰基产生的自由基足够稳定，可以捕获氮杂芳烃或其还原中间体。(3)质子化是将氢原子嵌入产物的关键步骤，抑制阴极上热力学有利的析氢反应(ΔGHER = -20 ~ -60 kcal/mol)至关重要。
图1. α-羟烷基环胺功能分子及合成方法（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者认为金属阳极氧化所产生的金属离子可作为路易斯酸，对惰性氮杂芳烃进行活化而降低其还原电位。因此，作者使用价廉易得的金属作为阳极，期望牺牲阳极既做还原剂亦做活化剂以促进无隔膜电解槽里的阴极反应。在对反应条件进行细致优化后，作者最终选取锌做阳极、石墨碳做阴极、四丁基碘化铵做电解质、极性DMF做溶剂、8毫安电流为最优反应条件，对各种反应底物的普适性进行了探索。如图2和图3所示，一系列氮杂芳烃与酮或富电子醛均能够顺利实现α-羟烷基环胺的构筑。
图2. 氮杂芳烃与醛或酮的电还原交叉偶联（来源：J. Am. Chem. Soc.）
图3.喹啉与醛或酮的电还原交叉偶联（来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者对反应机理进行了深入探索。首先，在9小时后中断模型反应，得到产率47%的产物C1，并含有微量α-羟甲基二氢喹啉C1’、三丁胺和丁烯(图4-1a)。反应完成后，C1′完全转化为产物C1，表明C1′是反应中间体。丁烯和三丁胺的生成表明四丁基碘化铵经历了部分霍夫曼消除。含环丙烷的酮B32和5-甲基喹啉A3的自由基钟实验得到了开环产物C58(图4-1b)；在模型反应中加入过量的TEMPO，得到了TEMPO捕获的二氢喹啉和1-苯基比-1-醇自由基的加合物(图4-1c中的C1-d和C1-e)。这两个实验表明反应经历了自由基历程，喹啉和酮都可作单电子还原的初始自由基前体。然后，在氘代DMF中进行模型反应只生成了未氘化产物C1(图4-1d)，而氘代的苯乙酮(B1-dn, 83% D)的D标记实验未能将D原子引入喹啉骨架(图4-1e)，结果表明N,N-二甲基甲酰胺和苯乙酮B1均不是反应中的质子源。与此相反，在0.15毫升氘水的模型反应中，产物C1-d2中约60%的D掺入在杂环β和γ-位点(图1-1f)，表明水是主要的质子来源。
图4. 控制和循环伏安实验（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者进行了循环伏安实验以了解更多的机理细节。如图4-2所示，往DMF中的喹啉A1或苯乙酮B1中加入足够的碘化锌，还原电位均为-1.75 V(图4-2b, 4-2c和4-2d)，还原电位的正移是由于锌离子与A1和B1配位，锌离子活化了这两种反应物，使其更容易还原。核磁共振分析进一步证明了这种配位方式的存在，碘化锌的存在导致反应物A1和B1发生了明显的质子化学位移变化。值得注意的是，随着碘化锌用量的增加，A1的两个氧化峰消失(图4-2b，红色和绿色线)，表明碘化锌可以稳定喹啉A1还原产生的中间产物。
图5. 可能的反应路径（来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于上述结果，作者提出了如图5所示生成产物C1的两种可能反应路径。最初，锌阳离子活化的喹啉A1和苯乙酮B1在阴极上进行电还原，随后从反应介质中获取质子，分别得到由相邻芳基稳定的自由基int-1和B1”。int-1和B1”进行自由基耦合得到了int-2(path a)。此外，中间体B1”对活化喹啉A1-Zn进行加成、异构化、电还原与质子化亦可得到int-2(path b)。int-2的C=C双键经电还原经历中间体int-3和int-4，最后通过锌离子解离产生目标产物C1。DFT计算结果显示patha是更可能的反应路径（图6）。
图6. DFT计算的势能面（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者探索了本研究工作的合成应用。如图7所示，化合物C47用溴乙酸乙酯和碳酸钾在乙醇中反应，可85%的收率得到α-氨基酯C59；C47通过加入三乙胺和苯膦酰二氯脱水可以以优良的收率得到茚C60；化合物C1可与二卤烷烃反应生成中环产物C61和C62；C1与二氯亚砜反应以34%的产率生成稠杂环C63；化合物C48与二氯甲烷在室温下反应0.5小时，可高产率获得螺环产物C64。
图7. 合成应用（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结
华南理工大学张珉课题组通过采用耐外源空气和水分的无隔膜电解槽，于室温下发展了非活化氮杂芳烃与酮或富电子芳醛的直接电还原交叉偶联反应。该合成具有反应底物范围广，操作简便，区域选择性优异、反应条件温和、无需使用高压氢气和过渡金属催化剂等特点，为传统方法难以获得的氮杂环基邻氨基醇的直接与多样性合成提供了一种高效、实用的新方法。阳极氧化产生的锌阳离子对两种反应物的活化起着重要作用，通过配位降低它们的还原电位。鉴于所得产物的重要性，本研究工作有望得到进一步开发与应用。此外，本研究中电还原去芳构化与路易斯酸活化底物相结合的策略有望开发出更多惰性(杂)芳烃资源高值化转化新方法。
上述研究工作发表在Journal of the American Chemical Society。华南理工大学张珉教授和黔南民族师范学院慈成刚教授为论文通讯作者，课题组博士研究生王毛锐为本文第一作者。张珉教授对整个研究工作进行了全程跟踪、指导与论文攥写、博士研究生王毛锐进行了相关的实验工作、慈成刚教授对本工作中的反应路径进行了理论计算、华南理工大学江焕峰教授和法国雷恩第一大学Pierre. H. Dixneuf教授对本论文修改给予了指导。
文献详情：
Maorui Wang, Chengqian Zhang, Chenggang Ci, * Huanfeng Jiang, Pierre. H. Dixneuf, and Min Zhang*. Room Temperature Construction of Vicinal Amino alcohols via Electrore-ductive Cross-coupling of N-Heteroarenes and Carbonyls. J. Am. Chem. Soc.,2023, doi.org/10.1021/jacs.3c02776
课题组简介
张珉教授课题组主要从事基于还原中间体精准捕获的串联新反应研究。针对“如何实现还原与中间体捕获速率相匹配”这一关键科学问题，提出了催化活性调控这一策略，通过对催化剂的精准设计与制备，或利用氢供体、配体、碱对过渡金属活性的调节作用，实现了若干功能氮杂环分子合成过程绿色化、精准化的目标。这些方法被成功应用于生物药物活性分子、功能材料、含氮配体等功能产物的高效构建或结构修饰，解决了这些物质用常规合成法存在底物适用面窄、效率低、使用预制备或非环境友好试剂、（或）催化剂难以回收与重复使用等关键问题，丰富了绿色、可持续催化合成化学的内涵。
近年代表性成果请见: (a) J. Am. Chem. Soc.2023, 145 , Doi:org/10.1021/jacs.3c04857; (b) Angew. Chem. Int. Ed .,2023, e202303007. (c) J. Am. Chem. Soc.2023, 145 , 10967. (d) Nat. Commun.2021, 12 , 4206. (e) Nat. Commun.2022, 13 , 2393. (f) ACS. Catal.2022, 12 , 10294. (g) Chem. Sci .2021, 12 , 13802. (h) ACS Catal.2020, 10 , 5243. (i) ACS Catal .2021, 11 , 9271. (j) ACS Catal.2018, 8 , 5869. (k) Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56 , 14232; (l) ACS. Catal.2017, 7 , 4780.
教授简介
张珉，男，华南理工大学教授、博士生导师、德国洪堡学者、国家四青人才、广东省自然科学杰出青年基金获得者。2009年分别获法国雷恩一大化学与华南理工大学应用化学博士学位（合作培养）。2011年获全国百篇优秀博士论文提名奖。课题组主要从事绿色催化合成化学方面的研究工作。截至2023年7月，已在 A cc. Chem. Res ., J. Am. Chem. Soc、Angew. Chem. Int. Ed、Nat. Commun.、ACS Catal.、Chem. Sci、Green. Chem. 等国际权威学术期刊上发表SCI论文110余篇，获授权专利15件。此外，张珉教授积极服务于地方经济建设，近年间主持了多项企业技术开发项目。至今，已有多款表面清洗剂实现了产业化应用，被广泛用于金属、电子、LE D 、模具、机械、UV漆、塑胶、橡胶粉尘、残留油污等的清洗。
邀稿
今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。
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